Samuelson ha cubierto prácticamente todos los temas de la economía y ha representado una de las mayores fuerzas para la introducción de la matemática en esta ciencia (esfuerzo que desde Leon Walras habían hecho varios economistas). Esto tuvo su origen en la publicación, en 1947, de una de sus grandes obras: Fundamento del análisis económico, la que surgió de su tesis doctoral. No es exagerado decir que con este libro Samuelson terminó de transformar el estilo del análisis económico, pasando de uno predominantemente literario a un tratamiento sistemático y esencialmente matemático. Esto, a pesar de que fue un economista con gran facilidad para escribir y con grandes dotes de expositor.
Según Samuelson, las personas, actuando de modo racional, eligen la mejor alternativa de acuerdo a la Escasez de Recursos.
En términos teóricos, la obra de Samuelson ha pretendido configurar lo que él ha llamado la síntesis neoclásica; esto es, la Integración de la teoría de Keynes en el pensamiento de los economistas clásicos y en la escuela de Cambridge de Alfred Marshall. El resultado: una teoría orientada a resaltar las bondades del Mercado pero, al mismo Tiempo, muy pragmática para resolver las fallas de éste.
El carácter de sus convicciones desencadenó críticas tanto de los monetaristas, que lo tildaban de keynesiano intervencionista, como de los keynesianos más fundamentalistas, que le achacaban haber distorsionado el mensaje de Keynes. Al mismo Tiempo, los planteamientos de Samuelson chocaron con los de Milton Friedman, al considerar que a la posición monetarista de este último, "lo único que importa es el Dinero" para determinar la Inflación.
El análisis neoclásico de Samuelson supone que las personas pueden ser interpretadas como entidades individuales que tienen determinadas preferencias frente a las diversas alternativas que se les ofrecen. Tales agentes, actuando de modo racional, eligen la mejor alternativa, sujeta a las restricciones impuestas por la Escasez.
El pasaje más conocido -aunque evidentemente no el más importante- del manual de Economía de Samuelson es el ejemplo de los cañones o la mantequilla. Para plantear la existencia de Recursos escasos con usos alternativos, Samuelson pone como ejemplo que un país debe decidir entre fabricar cañones (Gasto militar) o mantequilla (Gasto civil). En época de guerra, probablemente la mayor parte de los Recursos se destinen a fabricar cañones (a costa de fabricar menos mantequilla). En época de paz, lo probable es que suceda lo contrario. Con esto quiso poner de manifiesto la "Frontera de Posibilidades de Producción" que existe en toda economía.
Samuelson también se sintió atraído por la teoría del Comercio Internacional, materia en la que ha contribuido de manera importante. Además, analizó los problemas de las economías avanzadas, cuando procuran conseguir el Desarrollo manteniendo la estabilidad. Para Samuelson, dos son las armas claves en esta tarea: la Política Monetaria y la Política Fiscal.
Debido a su prolífica obra en temas macroeconómicos, Samuelson se transformó en uno de los asesores económicos del Presidente John F. Kennedy.